Dave Mustaine, frontman e leader storico dell’heavy/thrash metal band Megadeth, ha dichiarato di essersi incontrato con i rappresentanti di Activision e Neversoft per discutere di un possibile episodio di Guitar Hero incentrato sul famoso gruppo statunitense, come già successo con i capitoli dedicati a Aerosmith, Metallica e Van Halen. L’intenzione di Mustaine è, però, di andare oltre e collaborare allo sviluppo di novità importanti nel gameplay della famosa serie musicale.

Per il momento i Megadeth hanno collezionato tre presenze nei vari Guitar Hero, con i grandi classici Symphony of Destruction (primo episodio), Hangar 18 (Guitar Hero II) e Sweating Bullets (Guitar Hero 5).